《怎麼又是你》的故事很簡單，“高中是一場恐怖電影，這個週末就是它的續集。”瑪妮(克莉絲汀•貝爾飾演)驚恐地跟母親抱怨自己即將面對的事實。雖然，瑪妮已經從高中的眼鏡妹蛻變成婀娜多姿的美女，並且事業有成，剛剛被晉升為紐約辦事處的副總裁，但是，在她發現哥哥的未婚妻就是瓊安娜(奧黛特•亞斯特曼飾演)——這個幾乎毀掉她高中生活的啦啦隊隊長時，她陷入一種近乎歇斯底里的絕望情緒。母親吉爾(傑米•李•柯帝士飾演)竭力想要安慰自己陷入自卑情緒的女兒，可是，當她看到瓊安娜的姑姑正是她高中時代的噩夢拉蒙娜(西格妮•韋弗飾演)時，她也變得和女兒一樣抓狂。而這個相聚的週末，必定會因為這四個有著新仇舊恨的女人變得瘋狂起來……
